Se conocen más de 100 principios activos derivados del cannabis, llamados cannabinoides, que se concentran en las flores de la planta, en los denominados tricomas. Los cannabinoides más conocidos y estudiados son el delta-9-tetrahidrocannabinol o tetrahidrocannabinol (THC), que es el más psicoactivo, y el cannabidiol (CBD), que no tiene efectos psicoactivos. Mientras el THC se utiliza para tratar la falta de apetito y el glaucoma, el CBD tiene las mayores propiedades antitumorales, analgésicas y antiinflamatorias.
El THC actúa através de receptores específicos situados en la superficie de las células, específicamente los receptores cannabinoides CB1 (muy abundantes en el sistema nervioso central y responsables de los efectos neurológicos del THC) y los receptores cannabinoides CB2 (muy abundantes en el sistema inmune y responsables de los efectos antiinflamatorios del THC). El CBD se une con muy baja afinidad a los receptores CB1 y CB2, pero ejerce mediante mecanismos alternativos efectos antiinflamatorios y anticonvulsivantes, además de impedir algunos efectos psicoactivos no deseados del THC como psicosis, ansiedad y descoordinación.
El uso medicinal del cannabis aumentó extraordinariamente en los últimos años. Existen evidencias significativas en la bibliografía científica y clínica acerca del poder terapéutico de estos compuestos en el tratamiento de los síntomas de diversas enfermedades como el insomnio, la ansiedad y el dolor, entre otras.
En todo el mundo hay varios medicamentos autorizados que emplean cannabinoides como principios activos, y en algunos países se permite la dispensación de flor seca de Cannabis Sativa en establecimientos autorizados como farmacias para la elaboración de preparados y fórmulas magistrales bajo prescripción médica.
A nivel global, se encuentran en fase de desarrollo varios de nuevos fármacos formulados a partir de cannabinoides. Más de 30 productos están en fase de ensayo clínico actualmente en todo el mundo. Esto supone un gran desarrollo de la industria de cultivo y procesamiento de Cannabis Sativa para fines médicos, destinada a la obtención de extractos purificados para la formulación de medicamentos, pero también de flor seca.
No debemos perder de vista que la industria del medicamento es un entorno altamente regulado, siempre con la finalidad última de proteger a los pacientes garantizando la calidad, seguridad y eficacia de los tratamientos, así como su disponibilidad para el acceso. Para evitar que los pacientes se vean expuestos a riesgos derivados de su uso, tanto los medicamentos como los ingredientes activos que se emplean en su formulación están sometidos a un estricto control por parte de las autoridades sanitarias.
Cultivo y procesamiento de Cannabis Sativa con fines medicinales
El cultivo, fabricación, comercialización, importación y exportación de preparaciones y sustancias a base de la planta de cánnabis con fines medicinales, médico-veterinarios y de investigación, están sometidas al control de las autoridades locales competentes en el país de origen. Las entidades autorizadas para la producción, control, distribución y dispensación, así como la tipología de productos, los canales de distribución y las finalidades previstas son muy dependientes de la regulación local, que se encuentra en la mayoría de los países en proceso de desarrollo e implementación.
Sin embargo, el denominador común para las actividades de cultivo de cannabis con fines medicinales, el procesamiento postcosecha (corte, secado, envasado) y la extracción de los activos derivados (THC, CBD y otros cannabinoides), suele ser la necesidad de cumplimiento de los estándares GACP (Good Agricultural and Cultivation Practices) para las etapas agrícolas y de los estándares GMP (Good Manufacturing Practices) para las etapas de procesamiento y manipulación posterior.
Claves GMP y cannabis medicinal
La regulación GMP es propia de cada autoridad sanitaria, si bien existen aspectos comunes a todos los esquemas. Además, existen organismos internacionales de armonización, como ICH, y acuerdos de reconocimiento mutuo entre diversas autoridades Sanitarias.
En el caso los países europeos, es la EMA (European Medicines Agency) el organismo que emite la versión vigente de euGMP, que se traslada a nivel nacional de cada uno de los países por parte de las autoridades sanitarias locales, como la AEMPS en el caso de España.
Las EuGMP tienen una parte aplicable a los medicamentos (parte I) y una parte aplicable a los ingredientes activos (parte II), además de una serie de anexos que incorporan regulaciones específicas, por ejemplo, el Anexo 7, que proporciona información específica para medicamentos a base de extractos vegetales, de especial interés para los medicamentos basados en Cannabis Sativa.
Además, en este tipo de medicamentos, la selección de las semillas, las condiciones de cultivo y de cosecha, son aspectos de gran impacto sobre la calidad de la sustancia vegetal y, por tanto, sobre la calidad del ingrediente activo que conformará el medicamento. El documento guía del Comité de medicamentos a base de plantas (HMPC) “Directriz sobre Buenas Prácticas Agrícolas y de Recolección para materiales de partida de origen vegetal” (GACP) recoge las recomendaciones para la aplicación de un sistema de garantía de calidad apropiado a las buenas prácticas agrícolas y de recolección.
Como en cualquier otra instalación GMP, tener claras las prioridades para el cumplimiento de los estándares aplicables es fundamental para focalizar esfuerzos y garantizar la consecución del resultado esperado. Repasemos las claves para tener en cuenta:
Clave 1. El ciclo de vida de instalaciones, equipos y servicios
El diseño de las instalaciones debe abordarse conforme a los requisitos GMP desde el primer momento, ya que un diseño defectuoso acarreará multitud de problemas posteriores que difícilmente podrán subsanarse con soporte documental.
La definición de los flujos de trabajo, dimensiones de las distintas áreas, conexión entre ellas, clasificación de ambientes controlados, calidad del aire, calidad de servicios críticos como agua o vapor, o materiales de construcción de instalaciones y equipos, son elementos fundamentales que deben abordarse desde la perspectiva de la regulación GMP.
Este enfoque debe mantenerse en todas las etapas del ciclo de vida de instalaciones, equipos y servicios, garantizando en todo momento su adecuación a las necesidades operativas mediante herramientas con calibración, cualificación, validación, limpieza, desinfección y mantenimiento preventivo.
Todas estas actividades deben estar sometidas a un proceso de planificación y seguimiento acorde a los criterios definidos en el Sistema de Gestión de Calidad.
Clave 2. El sistema de gestión de calidad
El Sistema de Gestión de Calidad debe diseñarse con base en los fundamentos recogidos en el capítulo 1 GMP, y en ICH Q10, englobando:
- a. Sistema documental conformado por procedimientos, métodos, formatos, registros (manuales y electrónicos) con la finalidad de garantizar la integridad de los datos generados y almacenados y la trazabilidad de todas las operaciones.
- b. Incorporación del enfoque basado en la gestión de riesgos en todas las áreas y procesos cubiertos por el Sistema de Gestión de Calidad.
- c. Gestión eficiente de desviaciones, no conformidades y acciones correctivas, para lo cual deben incorporarse metodologías de análisis de causa raíz, seguimiento de la implantación de acciones destinadas a eliminar estas causas y sistemáticas de análisis de eficacia de las estas acciones.
- d. Gestión proactiva de cambios, basada en un proceso de evaluación de impacto, evaluación de riesgos y gestión y seguimiento de las acciones necesarias para su implantación.
- e. Gestión de proveedores y subcontratistas basada en el riesgo, definiendo medidas de evaluación y seguimiento con base en su criticidad.
- f. Sistema de monitorización continua de calidad, mediante la definición de indicadores clave de desempeño (KPI) y asegurando el compromiso de la Dirección.
- g. Planificación, ejecución y seguimiento de auditorías internas, con el objetivo de verificar la adecuación del Sistema de Gestión de Calidad y el nivel de implantación en las actividades de la compañía.
Clave 3. El personal
La selección y cualificación del personal, así como la definición de responsabilidades y roles clave acorde a las actividades desarrolladas es fundamental en cualquier compañía, pero en la industria del cannabis medicinal cobra una especial importancia por la propia naturaleza de los productos y los procesos.
Perfiles como el responsable de cultivo, el responsable de seguridad o el responsable de garantía de calidad son esenciales y críticos, y como tales, deben estar perfectamente definidos a nivel de requisitos, responsabilidades y funciones. En los procesos de selección de estos y otros roles debe incorporarse la capacitación técnica, pero también los antecedentes delictivos que pudieran comprometer la seguridad en las operaciones.
Clave 4. Los materiales y productos
Tanto los materiales de partida como el producto terminado, pasando por los productos semielaborados o incluso los residuos, deben gestionarse adecuadamente, incorporando -cuando sea aplicable- las medidas de seguridad necesarias.
La definición de especificaciones es uno de los retos clave en esta industria debido a la falta de referencias oficiales claras y a la variabilidad derivada de la naturaleza vegetal del producto. Del mismo modo, el desarrollo de métodos analíticos adecuados para el control de calidad en cada etapa y su validación requiere de un conocimiento experto y de unas infraestructuras especializadas apropiadas.
Estos estándares de calidad son extensivos también a cualquier insumo en contacto directo con la planta, como pueden ser sustratos, fertilizantes, agua de riego, elementos de control de plagas, etc.
Clave 5. Los procesos
La optimización y validación de los procesos de cultivo, procesamiento, extracción y purificación son un pilar fundamental para controlar la variabilidad, garantizar la calidad de forma reproducible y asegurar el cumplimiento de estándares en todos y cada uno de los lotes producidos. En este sentido, debe definirse claramente el concepto de lote en cada una de las etapas productivas, así como los sistemas de control en proceso apropiados a cada etapa.
La reducción de los riesgos de contaminación durante las operaciones, ya sea contaminación cruzada o contaminación por elementos externos, químicos, físicos o biológicos, debe mantenerse siempre en los primeros órdenes de prioridad, empleando un enfoque basado en el riesgo y definiendo elementos de control sometidos a monitorización continua.
Asimismo, debe establecerse una política de reprocesado acorde a las exigencias GMP, que debe estar contrastada y refutada mediante ejercicios de validación apropiados.
Otro aspecto clave en los procesos productivos de cannabis medicinal es la trazabilidad de todas y cada una de las operaciones. La monitorización permanente de las actividades debe quedar registrada, ya sea por medios manuales o electrónicos, de forma que todas las actividades realizadas sobre cada lote queden perfectamente documentadas, incluyendo toda la información referente a cada una de ellas como materiales implicados, personal involucrado, tipo de actividad realizada, fecha y hora de las operaciones, etc.
Referencias
- Convención Única sobre Estupefacientes de 1961.
- Convenio sobre sustancias sicotrópicas de 1971.
- Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de la Unión Europea.
- Guía de Buenas Prácticas Agrícolas.