Aplicaciones de la Química Nuclear en salud: desarrollo de radiofármacos en Uruguay

En Uruguay la medicina nuclear tiene una tradición de más de 50 años. Varios estudios demuestran que los preconceptos de la población sobre la peligrosidad de la radiactividad no están basados en conocimiento genuino y se desconocen los beneficios que este fenómeno aporta en la vida cotidiana y en la salud particularmente.

El término radiactividad aparece con cierta frecuencia en la prensa y entre la opinión pública y es casi siempre asociado a riesgos para la salud y contaminación del ambiente. Existe a nivel global un fuerte debate en torno a la conveniencia o no de utilizar energía nuclear frente a otras alternativas supuestamente menos contaminantes y peligrosas. Sin embargo, diversos estudios demuestran que las ideas que la población tiene sobre la peligrosidad de la radiactividad están basadas más en mitos que en conocimiento genuino. Existe un gran desconocimiento sobre los beneficios que este fenómeno ha aportado a través de sus aplicaciones en diversos ámbitos de la vida cotidiana y en particular en salud. En este artículo trataremos de aportar conocimiento científico sobre el tema e incursionaremos en una de sus aplicaciones médicas: el uso de radiofármacos en diagnóstico y terapia.
La radiactividad es un fenómeno físico por el cual algunos tipos de átomos cuyo núcleo es inestable (los radionucleidos) experimentan una transformación que produce liberación de energía bajo forma de partículas y/o radiación electromagnética. Los tipos de radiación más conocidos son las partículas alfa y beta y la radiación gamma. Este fenómeno fue descubierto por el científico francés Henri Becquerel en 1896 y estudiado en profundidad por un gran número de destacados científicos, entre los cuales los más conocidos (pero no los únicos) son los esposos Curie. El descubrimiento en 1934 de la llamada “radiactividad artificial” por Irene Curie y su esposo Frederic Joliot marcó un hito importante porque permitió el desarrollo de métodos de producción por el hombre de radionucleidos con propiedades adecuadas para su aplicación en diversos ámbitos, entre ellos la medicina.
Las radiaciones emitidas por las sustancias radiactivas forman parte de las llamadas “radiaciones ionizantes”, ya que poseen suficiente energía para arrancar electrones de los átomos generando iones. Estos iones interaccionan con moléculas importantes para la vida como los ácidos nucleicos y generan daños a nivel celular que son los causantes de los efectos nocivos de las radiaciones. La magnitud del daño depende de varios factores, entre ellos la cantidad de energía que esa radiación descarga en el organismo. Pequeñas cantidades de energía no producen ningún efecto en nuestra salud, porque todos los seres vivos contamos con mecanismos de reparación de daño que nos protegen. No olvidemos que existen sustancias radiactivas naturales en el ambiente e incluso en nuestro cuerpo y que una infinidad de partículas subatómicas generadas en el sol y las estrellas llegan continuamente a la tierra constituyendo la llamada “radiación cósmica”. Sin embargo, cuando la dosis de radiación es suficientemente alta, genera daños que no pueden ser reparados y conducen a muerte celular o a mutaciones que pueden ocasionar cáncer.
Aunque parezca a priori que la muerte celular es siempre algo negativo, casi desde el descubrimiento de la radiactividad esa capacidad de destruir células fue utilizada en beneficio de nuestra salud. El uso del radio primero y del cobalto o el cesio para radioterapia externa se basa justamente en esa capacidad. Las células cancerígenas se multiplican más rápidamente que las células normales y dado que la radiación origina mayor daño a la célula en la fase de división, provocará la muerte preferentemente en las células tumorales. Esta es la base de la radioterapia externa y también de la radioterapia utilizando radiofármacos.
La radiación puede ser utilizada también para diagnóstico. En este caso, la propiedad de la radiación electromagnética (gamma y X) de atravesar diversos materiales permite obtener imágenes del interior de nuestro cuerpo explorando no solamente los cambios anatómicos sino también metabólicos y funcionales derivados de la enfermedad. Esta es la base de los estudios de rayos X, tomografía computada y medicina nuclear diagnóstica.
La medicina nuclear es una rama de la medicina que utiliza sustancias radiactivas, los radiofármacos, para diagnóstico y terapia de distintas enfermedades. Los radiofármacos son sustancias radiactivas que pueden ser introducidas dentro del cuerpo del paciente, generalmente mediante inyección para obtener imágenes o para realizar una terapia. No cualquier sustancia radiactiva puede ser utilizada de esta manera. Importa el tipo de radiación emitida, la energía, el período de semidesintegración o semivida y, por supuesto, la cantidad utilizada. Además, si los radiofármacos son inyectables deberán estar libres de partículas extrañas y de microorganismos que puedan causar una infección al paciente. Los radiofármacos para diagnóstico utilizan el alto poder de penetración de la radiación gamma que permite que la radiación emitida pueda ser detectada y transformada en una imagen en forma no invasiva por un equipo externo (Figura 1) mientras que los radiofármacos de terapia hacen uso del alto potencial de ionización de radiación beta y alfa para destruir células cancerosas.
En Uruguay la medicina nuclear tiene una tradición de más de 50 años, tanto en la Universidad de la República como en distintas clínicas privadas. Desde el año 2010, con la apertura del Centro Uruguayo de Imagenología Molecular (Cudim) se ampliaron mucho las posibilidades diagnósticas, especialmente en el área oncológica. El área Radioquímica de la Facultad de Química, también tiene una trayectoria de más de 50 años en docencia e investigación relacionada con radiofármacos. Además de cursos electivos de grado para las carreras de Química Farmacéutica, Química y Bioquímica Clínica, se han formado en esta temática varios estudiantes de maestría y doctorado, y desde 2016 se cuenta con un diploma de Especialista en Radiofarmacia, que tiene un importante alcance regional. En investigación se destaca el trabajo realizado en los últimos años en desarrollo de potenciales radiofármacos para diagnóstico de cáncer de mama y próstata, dos enfermedades muy importantes debido a su alta incidencia en el país. Para estos trabajos se contó con financiación de la ANII, CSIC, Pedeciba y CAP.
El desarrollo de un potencial radiofármaco implica varias etapas que se muestran en la Figura 2. En primer lugar, se debe seleccionar un blanco que se encuentre sobreexpresado en la patología a estudiar y una estructura molecular que pueda unirse a ese blanco. Ejemplificaremos el proceso con el estudio de potenciales radiofármacos con afinidad por receptores de estrógenos. Hasta el momento se han culminado una tesis de Maestría y una de Doctorado en esta temática.
En el caso del cáncer de mama, el receptor de estrógenos fue uno de los blancos seleccionados ya que se encuentra sobreexpresado en el 70% de los casos de cáncer de mama. La estructura molecular que se une de forma natural al receptor de estrógenos es el estradiol. Por ese motivo se trabajó a partir de un derivado, el etinilestradiol, y a partir del mismo se prepararon mediante síntesis una familia de derivados adecuados para ser unidos a un emisor gamma muy utilizado en medicina nuclear como es el 99mTc (Figura 3).
El siguiente paso es la incorporación del átomo radiactivo, lo que comúnmente se denomina marcación. En esta etapa se deben optimizar parámetros como cantidad de molécula precursora, cantidad de radionucleido, tiempo, temperatura, pH, entre otros, así como desarrollar un método que permita evaluar la pureza del producto obtenido. La evaluación de la potencialidad del producto involucra estudios de estabilidad, lipofilicidad y unión a proteínas plasmáticas por ser todos estos parámetros fundamentales para la llegada del trazador al sitio blanco.
La evaluación biológica necesaria implica trabajo con células tumorales en cultivo y posteriormente el ensayo en animales sanos y portadores de la patología en estudio. Si las propiedades resultan adecuadas se debería realizar un estudio de toxicidad antes de pasar a ensayos clínicos en humanos. Para la realización de estos trabajos se cuenta no solamente con la infraestructura disponible en la Facultad de Química sino con la invalorable colaboración del Centro de Medicina Nuclear e Imagenología Molecular del Hospital de Clínicas y también con la de CUDIM.
En el desarrollo de esta investigación también se optimizó la preparación y control de calidad de un radiofármaco para imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), el ([18F]fluoroestradiol ([18F]FES) que sirvió como referencia y que actualmente se encuentra en etapa de evaluación para su uso en pacientes en el CUDIM. Estas investigaciones han permitido a los estudiantes de posgrado formarse en una multitud de técnicas experimentales y desarrollar habilidades que son de utilidad no solamente en el ámbito académico y profesional de la radiofarmacia y la medicina nuclear sino también en cualquier otra temática en la cual se requiera rigurosidad científica y capacidad de afrontar y resolver problemas metodológicos complejos.
En Uruguay, además del área Radioquímica de la Facultad de Química existen grupos de investigación dedicados al desarrollo de potenciales radiofármacos en el Centro de Investigaciones Nucleares de la Facultad de Ciencias y en el Centro Uruguayo de Imagenología Molecular. Los tres grupos contribuyen no solamente al desarrollo de investigaciones científicas de gran importancia sino a la formación de profesionales que aportan sus conocimientos para mejoramiento de la salud.


Referencias
https://radioquimica.fq.edu.uy/portfolio-item/divulgacion
https://www.youtube.com/watch?v=U3JpANwNZaI
Development and evaluation of a 99mTc(V)-nitrido complex derived from estradiol for breast cancer imaging.Tejería E, Giglio J, Fernández L, Rey A. Appl Radiat Isot. 2019; 154:108854
Development and characterization of a 99m Tc-tricarbonyl-labelled estradiol derivative obtained by «Click Chemistry» with potential application in estrogen receptors imaging. Tejería ME, Giglio J, Dematteis S, Rey A.J Labelled Comp Radiopharm. 2017;60(11):521-527.
Tesis de Maestría en Química “Desarrollo y evaluación de potenciales radiotrazadores para Imagenología Molecular en cáncer de mama”, María Pia Pereira Esquirós, 2021. (https://hdl.handle.net/20.500.12008/29774)
Tesis de Doctorado en Química ““Desarrollo y evaluación de potenciales radiofármacos de [99mTc]Tc y [18F]F derivados del estradiol con potencial aplicación en Medicina Nuclear”, María Emilia Tejería, 2022.

Dra. Ana M. Rey
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