Introducción
¿Qué se entiende por CCS?
El actual Anexo 1 (versión del 22.08.2022) de la Guía GMP de la UE marca un cambio de paradigma en las normas y reglamentos de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). La
atención se centra en un enfoque más holístico y basado en el riesgo.
Por primera vez, se requiere una estrategia integral y global de control de la contaminación (CC). Registra y vincula los diferentes aspectos y las medidas asociadas, muestra posibles interacciones y apoya el análisis de cualquier debilidad o brecha en el sistema.
Como elemento central del Anexo 1, la CCS debe:
• Documentar un enfoque integral en la fabricación de medicamentos. Deben observarse las medidas de control
organizativo, técnico y de procedimiento. Deben garantizar la eficacia integral.
• Garantizar que todos los riesgos se identifiquen, se evalúen de acuerdo con un procedimiento estándar y se mitiguen y eliminen de manera adecuada.
El Anexo 1 espera que se definan la totalidad de las medidas para el control de la contaminación sobre la base de un concepto apropiado para el producto respectivo y su proceso
de fabricación con el nivel de detalle necesario para, por ejemplo:
• Evitar la contaminación cruzada (residuos de producto anterior o agendes de limpieza)
• Aseguramiento de la esterilidad.
• Control de contaminantes biológicos (microorganismos/carga biológica, bacterias, pirógenos/endotoxinas, hongos, levaduras,
virus, bacteriófagos, micoplasmas, priones (BSE/TSE)).
• Control de partículas extrañas (no viables, visibles/subvisibles, intrínsecas/extrínsecas).
Así pues, la CCS pretende ser un instrumento rector para la gestión racional de los riesgos en la fabricación de medicamentos.
El cuadro siguiente proporciona la definición de la estrategia de control de la contaminación del glosario del Anexo 1.
Estrategia de control de la contaminación (CCS): un conjunto planificado de controles para microorganismos, endotoxinas/pirógenos y partículas, derivado de la comprensión actual del producto y del proceso que garantiza la performance del proceso y la calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados con la sustancia activa, excipientes, materiales y componentes del producto farmacéutico, las
condiciones de operación de instalaciones y equipos, los controles durante el proceso, las especificaciones del producto terminado y los métodos asociados y la frecuencia de monitoreo y control.
¿Cuál es el beneficio de la CCS?
Las respuestas a los hallazgos de inspecciones y auditorías no pretenden ser únicos e individuales, sino abordar deficiencias o mejoras fundamentales en los sistemas, procesos u organizaciones existentes. Las autoridades reguladoras esperan que las causas raíz de las fallas de cumplimiento de GMP se identifiquen y aborden en consecuencia.
Estos requisitos para el control de la contaminación o la gestión del riesgo de calidad ya se exigen en numerosas reglamentaciones, como la Guía GMP de la UE (Cap. 1, Cap. 3,
Cap. 5, Anexo 2, Anexo 15).
Para excluir deficiencias recurrentes y apoyar un proceso de mejora continua, se debe prestar atención a una visión holística de los problemas en la respuesta a las deficiencias, así como en la implementación de las medidas correctivas y preventivas necesarias. La función y el beneficio de una estrategia de
control de la contaminación también deben considerarse en este contexto.
¿Cómo podemos garantizar que el documento de CCS sea confiable y adecuado para su propósito?
La creación de la CCS debe entenderse como una actividad integral y global y no como una lista de documentos existentes. Un desafío central radica en el grado de detalle necesario para presentar la CCS (específica para el producto, el proceso y las condiciones ambientales en cada caso) como acciones definidas, suficientes y convincentes.
La CCS debe:
• Incluir referencias adecuadas a los documentos pertinentes, para nuevas instalaciones idealmente ya estar preparada en la fase de diseño e incluida en la especificación de requisitos del usuario (URS) y los documentos de calificación de diseño (DQ).
¿Qué forma parte de un CCS?
El término Estrategia de Control de Contaminación se compone de tres términos individuales, que se discuten brevemente a continuación.
Contaminación.
La contaminación se considera contaminación no deseada, por ejemplo:
• de materias primas, productos intermedios, principios activos, productos terminados, materiales de acondicionamiento,
• con microorganismos (bacterias, virus, etc.), pirógenos, endotoxinas, priones, micoplasmas y partículas extrañas (vidrio, metal, plástico, otros productos, residuos de limpieza, etc.) ,
• durante la producción, muestreo, llenado, acondicionamiento, almacenamiento y transporte, con el potencial de influir negativamente en la calidad del producto.
Control
La palabra “control” a menudo se equipara con una verificación del cumplimiento de las especificaciones. Además de la inspección final, el “control” también incluye el control activo y la regulación durante un proceso.
Por lo tanto, la CCS también puede entenderse como una “estrategia de limitación de la contaminación”.
Con el fin de garantizar el rendimiento y la calidad del proceso, el CCS, derivado de la comprensión actual del producto y del proceso, pretende ser, en particular, un conjunto de elementos de control y monitoreo planificados para estas impurezas en general.
Estos mecanismos de control deben incluir todos los parámetros y propiedades relacionadas con los principios activos, los excipientes y los medicamentos. Estos son, por
ejemplo:
• Planta de producción.
• Equipos.
• Condiciones de operación.
• Controles en proceso.
• Especificación del producto.
• Método de análisis.
• Monitoreo (frecuencia y control).
Estrategia
La limitación y el control de las impurezas no deseadas en un proceso se especifican recientemente debido al término crucial
“estrategia”. Un concepto holístico es reorganizar los elementos ya existentes como una estrategia global y colocarlos sobre los
cimientos sólidos de la gestión de riesgos de calidad (Quality Risk Management – QRM).
La CCS se basa en los siguientes principios básicos que se describen en el Anexo 1, y están respaldados por otros capítulos y anexos adicionales de la Guía GMP de la UE:
• Conocimiento exhaustivo del proceso
• Adhesión a los principios de QRM
• Necesidad de una cultura de calidad
• Comprensión técnico-científica profunda
Además, la CCS debe incluir un proceso de diseño con los siguientes elementos:
• Revisión periódica.
• Sistema de aseguramiento de la calidad.
• Proceso de escalamiento adecuado.
• Mejora continua de procesos.
El desafío inicial en la preparación estándar de un CCS implica llevar a cabo una revisión holística de todos los pasos del proceso (evaluación de brecha).
Alcance
Aunque la CCS se describe en el Anexo 1 “Fabricación de medicamentos estériles”, este concepto también puede considerarse en un contexto más amplio y complementario a las reglamentaciones existentes para otros procesos de fabricación, por ejemplo:
• Productos no estériles/con bajo contenido de microorganismos o cuando es necesario controlar la carga microbiana (carga biológica) , como en sustancias activas y
excipientes que forman parte de productos estériles.
• Productos medicinales de terapia avanzada (ATMP) , terapia celular y génica, vacunas y dispositivos médicos.
• Producción no estéril.
Esto se menciona explícitamente en el capítulo “Ámbito de aplicación” (ver recuadro).
Ámbito de aplicación del Anexo 1
La intención del anexo es proporcionar orientación para la fabricación de productos estériles. Sin embargo, algunos de los principios y orientaciones, como la estrategia de control de la contaminación, el diseño de locales, la clasificación de salas limpias, la calificación, la validación, el monitoreo y la indumentaria del personal, pueden utilizarse para apoyar la fabricación de otros productos que no están destinados a ser estériles, como ciertos líquidos, cremas, ungüentos y productos intermedios biológicos de baja carga biológica, pero donde el
control y la reducción de microorganismos, contaminación por partículas y endotoxinas/pirógenos se considera importante. Cuando un fabricante opte por aplicar la orientación aquí
contenida a productos no estériles, el fabricante debe documentar claramente qué principios se han aplicado
y reconocer que debe demostrarse el cumplimiento de esos principios.
Bibliografìa
https://www.manufacturingchemist.com/news/article_page/
EU_GMP_Annex_1_August_2022_impact_on_cleaning_and_
disinfection/205414
Sterilherstellung in der pharmazeutischen Industrie, T. Krebsbach, p.16, Edition Cantor Verlag, 2023
Contamination Control Strategy according to the revised EU
GMP Annex 1 requirement, p. 35, J. L. Drinkwater, F. Ziel, Proceedings of the 51st Symposium on Cleanroom Technology and
Contamination Control, Seinäjoki University of Applied Sciences B. Reports 174, 2022