En febrero de 2020 se publicó para consulta el segundo borrador del nuevo Anexo I EUGMP [1] para la fabricación de medicamentos estériles. Esta revisión supuso un cambio profundo en el documento, incorporando como elemento central en la toma de decisiones la Gestión de Riesgos.

Marta Rodríguez Vélez
Directora de GXP Compliance & Safety en AZIERTA Global Consultancy in Life Sciences.
Vocal de Garantía de Calidad, Fabricación y Control de Calidad (sección centro) en la Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria.
Tiene 18 años de experiencia en el sector farmacéutico en consultoría GXP en instalaciones y sistemas de Gestión de Calidad GXP, Gestión de Riesgos, Validaciones, Integridad de Datos, Auditorías y Formación.

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Uno de los principales retos que se derivan de la entrada en vigor del nuevo documento, con los cambios en el Anexo I EUGMP, es la preparación de la Estrategia de Control de la Contaminación (ECC o CCS), que aplica la perspectiva de Gestión de Riesgos a todos y cada uno de los aspectos implicados en la fabricación, con el fin de identificar las causas de una posible contaminación, anticipando así las acciones necesarias para su control, y monitorizando su eficacia. La CCS debe concebirse como un documento vivo, en continua actualización y que debe dirigir la mejora continua de los métodos de fabricación y control.

La versión definitiva del Anexo I todavía no se ha publicado, aunque no es de esperar que incluya grandes cambios sobre lo relativo a la CCS. A continuación, vamos a revisar cuáles son los fundamentos para tener en cuenta en la elaboración del documento y los pasos a seguir para su desarrollo. 

¿Cuáles son las claves del documento?

El éxito en la elaboración del CCS reside en las siguientes claves:

• Conocimiento del proceso: el desarrollo de este documento implica un conocimiento profundo del proceso y de las tecnologías implicadas en el mismo. Es, por tanto, necesario, definir un equipo de trabajo que aglutine experiencia en todas las áreas afectadas (producción, microbiología, instalaciones, equipos, calidad, etc.).
• Visión holística del proceso: el proceso debe contemplarse desde una perspectiva global, considerando todos los posibles orígenes de contaminación microbiológica y su interacción. El borrador del Anexo I recoge una serie de elementos que deben considerarse, aunque cualquier otro aspecto que se considere de interés deberá valorarse también.
• Revisión continua: el CCS es un documento vivo. Debe definirse una política continua para su revisión y actualización, examinando las posibles fuentes de riesgo en base a la monitorización continua del proceso y a la eficacia de las acciones tomadas para su control. 

¿Cuáles son los pasos para la creación del documento?

El CCS es, en esencia, una evaluación de riesgos de contaminación del proceso productivo, considerando todos los aspectos que lo rodean. Por tanto, el proceso de elaboración podría enmarcarse en el diagrama de flujo recogido en ICHQ9 [2] para el proceso de gestión de riesgos (lo vemos recogido en la Ilustración 1).

Como en el caso de cualquier otro proyecto de gestión de riesgos, los pasos a seguir serán los siguientes:

1. Selección de un equipo multidisciplinar que incorpore toda la experiencia y conocimiento requeridos para el análisis a llevar a cabo y la elaboración del documento. Será necesario, por tanto, contar con la participación de expertos en proceso aséptico y expertos en contaminación microbiológica, expertos en instalaciones, equipos o tecnologías asociadas al proceso, así como expertos en calidad y cumplimiento normativo. Además, será necesaria la participación activa de todos estos roles. Si bien es cierto que alguien debe liderar el proyecto y garantizar el cumplimiento de los objetivos previstos, en cada una de las etapas de elaboración, revisión y aprobación del documento será necesario que todos los expertos estén involucrados de forma efectiva. Esta colaboración podrá desarrollarse por la vía que mejor se adapte a cada organización, siempre y cuando sea posible el intercambio de puntos de vista para alcanzar un consenso final. La toma de decisiones de forma colaborativa contribuirá a incrementar la objetividad de estas, ya que estarán basadas en el conocimiento científico contrastado del proceso y no en las opiniones de los miembros del equipo.

1. Recopilación de información: es necesario disponer de toda la información posible relacionada con el proceso, el producto, las instalaciones, el personal, etc. Para que la identificación de las fuentes de contaminación sea eficaz, es preciso contar con suficiente información. De lo contrario, el análisis que hagamos será pobre o incompleto, y, por tanto, las etapas subsiguientes estarán comprometidas.
2. Seleccionar una herramienta formal: la evaluación de riesgos tiene siempre un componente elevado de subjetividad. No todos valoramos los peligros de la misma forma. Incluso una misma persona puede emitir valoraciones diferentes en diferentes momentos de su vida. Por tanto, debemos elegir (o diseñar) una herramienta de gestión de riesgos lo más objetiva posible, que simplifique el análisis y garantice la obtención de unas conclusiones basadas en la evidencia científica, y no en la opinión del personal involucrado en el análisis. Dado que se trata de una evaluación de riesgos asociados a un proceso, herramientas como FMEA/FMECA son adecuadas para la elaboración del CCS, si bien podemos diseñar una herramienta ad-hoc en caso necesario, siempre y cuando incorpore el nivel de detalle y profundidad que requiere un análisis de estas características. De todos es sabido que uno de los principios fundamentales de la gestión de riesgos es el principio de equilibrio. Según este principio, el nivel de esfuerzo y formalidad en el análisis debe ser adecuado al nivel de riesgo que estemos manejando. Pues bien, si hay un proceso que entrañe un nivel de riesgo elevado, ese es la fabricación de medicamentos estériles. Por tanto, en este caso, debemos elegir una herramienta que se adapte a las necesidades de discriminación y rigor que requieren las circunstancias. 
3. Configuración de la herramienta: las herramientas de gestión de riesgos incluyen habitualmente varios factores de riesgo, que se combinan entre sí para establecer el nivel de riesgo final. En el caso de FMEA/FMECA, estos factores de riesgos son la Severidad (S), Probabilidad (P) y Dificultad de Detección (D). Si desarrollamos una herramienta propia, también elegiremos distintos factores de riesgo para sistematizar el análisis. Por tanto, antes de empezar a trabajar debemos establecer cuáles van a ser las reglas del juego. Es decir, tenemos que seleccionar los distintos escenarios para cada factor de riesgo, y la forma en que vayamos a combinarlos para obtener el nivel de riesgo final. En este punto es fundamental identificar de forma coherente y con el nivel de profundidad adecuado los distintos niveles de cada factor de riesgo, de forma que la elección de uno u otro sea lo más objetiva posible.
4. Identificación de las fuentes de riesgo (peligros potenciales): siguiendo el esquema recogido en la Ilustración 1, el primer paso para la gestión de riesgos debe ser la Identificación de peligros. En el caso del CCS, la identificación de las fuentes potenciales de contaminación. Para ello es fundamental haber realizado un trabajo de descomposición del proceso en todas sus etapas y componentes. Cuanto más atomizado tengamos el proceso productivo, y más información tengamos de cada una de las etapas, más fácil será identificar todas aquellas variables que podrían suponer un peligro de contaminación. Entraremos en detalle sobre este punto más adelante.
5. Identificación de los controles existentes y necesarios: una vez identificadas las fuentes de riesgo, debemos analizar cuáles son las medidas que actualmente existen para su control, y, si procede, aquellas medidas adicionales que es necesario implementar para mejorar la seguridad en el proceso.
6. Evaluación de la eficacia (revisión del riesgo): con el fin de garantizar la eficacia de las medidas tomadas para el control de la contaminación, es necesario realizar una revisión periódica del riesgo. Durante esta revisión analizaremos el nivel de control existente y la necesidad o no de implantación de medidas adicionales.

Contar con un proceso definido para la elaboración del documento facilita las cosas. Caminar con un mapa siempre aporta seguridad. Por tanto, es importante marcar unas pautas de trabajo y velar por su cumplimento a lo largo del proceso.

Contenido del documento

Una vez definida una estrategia para la elaboración del documento, es necesario recordar cual es la información que debe contener, así como las áreas en las que hay que focalizar la atención durante el análisis. El segundo borrador del Anexo I GMP identifica al menos el siguiente contenido:

• Instalaciones y equipos
  • Diseño de las instalaciones y el proceso
  • Equipos e instalaciones
  • Mantenimiento preventivo
  • Sistema de monitorización en continuo (viables y no viables)
• Personal
  • Cualificación
  • Número máximo de personal en sala limpia
• Servicios
  • Criticidad
  • Controles y monitorización
• Materiales de partida
  • Controles
  • Calidad microbiológica
  • Envases y sistemas de cierre
  • Evaluación de proveedores y subcontratistas
• Proceso
  • Sistemas de un solo uso
  • Evaluación de riesgos del proceso
  • Validación del proceso
  • Sistemas de monitorización
  • Prevención, tendencias, investigaciones y CAPA. Mejora continua
  • Medidas para reducir la contaminación microbiológica, por partículas y por pirógenos
  • Medidas de control durante el proceso de liofilización
  • Subcontratación de etapas del proceso
• Limpieza y desinfección
  • Listado de materiales aprobados para su entrada en clase A, a través de pass-box o airlocks, y medidas específicas de sanitización y monitorización
  • Proceso de descontaminación en aisladores

El documento, por tanto, deberá construirse en tres grandes bloques:

• Descripción del proceso, la instalación y el producto. En este bloque incorporaremos toda la información relacionada con cada uno de los aspectos a revisar, que servirá de base para la evaluación de riesgos.
• Evaluación de riesgos: en este bloque desarrollaremos la evaluación de riesgos, identificando las fuentes posibles de contaminación y las medidas actuales para su contención, y aportando una valoración final sobre el nivel de riesgo en cada una de las etapas.
• Plan de acción (control del riesgo): en este bloque plantearemos las acciones a tomar para el control de los riesgos identificados en la fase de evaluación, así como la sistemática y frecuencia que utilizaremos para la evaluación de su eficacia.

Identificación de las fuentes de contaminación

Si duda, el punto más importante del documento será el de identificación de las fuentes de contaminación. Para garantizar conseguir que el resultado de esta identificación sea completo y exhaustivo, será necesario contar con algunas herramientas que faciliten el proceso.

Como se ha comentado ya, una de las claves estará en la descripción detallada del proceso, los equipos, instalaciones, producto etc. Será muy útil contar con diagramas de proceso detallados, en los que se obtenga a un simple golpe de vista toda la información relevante sobre cada etapa. Es recomendable que estos diagramas de proceso se conciban como mapas de proceso, en los que se incluya cuanta información se encuentre disponible, como, por ejemplo:

• Etapas del proceso.
• Equipos, instalaciones y servicios implicados en cada una de las etapas y sus características fundamentales.
• Materiales de entrada en cada etapa del proceso y sus características principales.
• Controles en proceso y sus límites.
• Sistemas de monitorización y sus características principales.
• Atributos de calidad microbiológicos en cada etapa.
• Proveedores o subcontratistas implicados en cada etapa.
• Personal involucrado en cada etapa y sus requisitos de cualificación, número, vestuario, etc.

A partir de este esquema de situación, será más fácil identificar posibles riesgos de contaminación achacables a cada uno de los elementos implicados en cada etapa de proceso. Para cada peligro identificado, deberemos hacer un análisis de las causas posibles. Para ello, será útil emplear herramientas como el diagrama de Ishikawa o espina de pescado, o los cinco porqués. El objetivo es identificar el origen de esa posible contaminación para poder tomar las acciones de control adecuadas.

Entre las posibles causas podremos encontrar algunas de las siguientes:

• Problemas en el diseño de instalaciones, equipos o servicios.
• Sistemas de monitorización y control insuficientes o ineficaces.
• Planes de calibración, mantenimiento o cualificación insuficientes.
• Control inadecuado de proveedores o subcontratistas.
• Herramientas de control de materiales de partida insuficientes (muestreos, especificaciones, gestión).
• Gestión del personal inadecuada (sistemáticas de cualificación de personal no eficaces, monitorización del personal insuficiente, formación continua insuficiente).
• Diseño del proceso deficiente (flujos de materiales y personal, herramientas de monitorización insuficientes, simulación de proceso aséptico no representativa).
• Sistemas de limpieza y desinfección insuficientes (validación de limpieza insuficiente, frecuencias, rotación de desinfectantes).
• Procesos de esterilización no eficaces (sistemas de esterilización no adecuados, validación de la esterilización insuficiente, pérdida de control del proceso subcontratado, contaminación de materiales posterior a su esterilización).
• Gestión insuficiente de eventos de calidad (recurrencia de desviaciones, análisis de causa raíz deficiente, gestión de OOS u OOT inadecuada, evaluación de tendencias pobre o insuficiente, gestión de acciones correctivas insuficiente).

Plan de acción y monitorización continua

Tras la identificación de los riesgos y la determinación de su nivel, entramos en la etapa de Control del Riesgo. Para ello, debemos identificar las acciones a tomar para afrontar los riesgos identificados en un nivel inaceptable. La reducción del riesgo final pasará por la reducción de cada uno de los elementos de riesgo que hemos considerado en el análisis. Es decir, si hemos empleado una metodología FMEA, la reducción del nivel de riesgo final será consecuencia de la reducción de los niveles de Severidad, Probabilidad o Dificultad de Detección que hayamos considerado.

La reducción de la Severidad será difícil de afrontar, ya que tenemos entre manos una posible contaminación microbiológica en un proceso de fabricación estéril. Reducir la severidad implicará, en este caso, un rediseño del proceso, como la incorporación de etapas de reducción de la carga microbiológica, que en ocasiones no será posible.

Por tanto, deberemos centrar los esfuerzos en estrategias de control basadas en la reducción de la Probabilidad o el aumento de la Detección. Para la reducción de la Probabilidad será necesario haber realizado un buen análisis de causas (tal y como veíamos en el punto anterior). Una vez identificada la causa, podremos tomar acciones para eliminarla. En el caso de la Detección, estaremos ante un enfoque reactivo. En situaciones en las que no sea posible garantizar por completo la ausencia de la contaminación, incrementaremos las medidas de monitorización y control, con el fin de detectar una posible contaminación en caso de que se produjese. La combinación de ambos tipos de medidas contribuirá a reducir drásticamente el nivel de riesgo hasta valores aceptables.

Para la planificación de estas acciones podemos emplear el ciclo PDCA (Plan, Do, Check, Act) (Ilustración 2).

• Planificación de las acciones de control: de la forma más clara posible definiremos las acciones a tomar, asignando plazos, recursos, responsables y la sistemática para la evaluación de su eficacia.
• Implantación de las acciones de control: los responsables asignados con los recursos disponibles llevarán a cabo el desarrollo y la implantación de las acciones de control, realizando un seguimiento periódico de la evaluación de esta implantación dentro de los plazos establecidos.
• Revisión de la eficacia de las acciones de control: una vez implementadas, se revisará el cumplimiento de los objetivos establecidos, comprobando su eficacia en los términos marcados durante la planificación.
• Definición de nuevas acciones de control: a partir de los resultados obtenidos en la revisión, se identificarán las nuevas medidas a tomar para aumentar la garantía sobre el control microbiológico del proceso, reiniciando el ciclo de mejora continua.

Cuando las circunstancias y el entorno de la organización lo permitan, será útil incorporar en este ciclo de mejora continua metodologías Agile, como Scrum. De esta forma podremos validar en ciclos cortos la eficacia de las medidas tomadas, y continuar incrementando el control sobre el proceso, garantizando la seguridad microbiológica de los medicamentos fabricados, que es, finalmente, el objetivo perseguido.

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Bibliografía

1. Second targeted stakeholders’ consultation on the revision of Annex 1, on manufacturing of sterile medicinal products, of Eudralex volume 4
2. ICH Q9 Quality Risk Management (November 2005)