Estudios para soportar el almacenamiento y transporte de productos a granel

El producto a granel se puede definir como “cualquier producto que haya completado todas las etapas de procesamiento hasta, pero sin incluir, el empaque final”1.
Las disposiciones de almacenamiento no deben tener efectos perjudiciales en la elaboración posterior, estabilidad, seguridad, eficacia o calidad de los productos a granel antes del embalaje final.
Por lo tanto, deben establecerse el período máximo y las condiciones de almacenamiento y transporte para garantizar que los productos a granel se pueden mantener sin producir resultados fuera de los criterios de aceptación establecidos. Aunque describen la necesidad de garantizar condiciones de almacenamiento y transporte adecuados para los productos a granel, en general, las guías y reglamentos disponibles no detallan los requisitos necesarios para apoyar el almacenamiento y el transporte de productos a granel.
Este articulo discutirá las guías disponibles y los datos requeridos para soportar el almacenamiento y transporte de productos a granel.
Estudios de tiempo de espera (“holding time”)
En la TRS 995 anexo 4, la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece una guía específica para los estudios de tiempo de espera (es decir, estudios de estabilidad a granel), que incluye, por ejemplo, criterios para elegir el tipo de paquete de estabilidad, el abordaje basado en riesgos y los parámetros que se probarán en el estudio de estabilidad2.
La OMS requiere que el tiempo máximo de espera deba establecerse para garantizar que los productos a granel se pueden mantener, a la espera del siguiente paso de procesamiento, sin producir resultados fuera de los criterios de aceptación. Normalmente, los productos a granel no deben almacenarse más allá del tiempo de espera establecido. La elección del período máximo de espera debe estar respaldada por datos técnicos que demuestran que los productos a granel:
permanecen con la calidad adecuada antes de su uso en la siguiente fase;
cumplen con los criterios de aceptación.
El producto terminado manufacturado con el granel almacenado durante el tiempo de espera establecido cumple con las especificaciones para la liberación y a lo largo de la fecha de caducidad establecida.
Los estudios en tiempo de espera pueden ser hechos durante el desarrollo en lotes a escala piloto o durante la ampliación (“scale up”) y debe confirmarse durante la validación del proceso de la escala comercial.
El tiempo de espera en los contenedores en los que se mantiene, deben ser los del mismo envase que se utiliza en la producción comercial, a menos que el paquete sea excepcionalmente grande, en cuyo caso uno que sea equivalente (construido de el mismo material y utilizando el mismo sistema de cierre que el embalaje de producción comercial) puede ser utilizado.
Reducir el tamaño del contenedor, cuando sea necesario para el tiempo de retención de las pruebas, debe estar justificado. Donde el espacio muerto (“headspace”) de los contenedores utilizados para el almacenamiento a granel en la fabricación y/o la cuarentena es importante, por ejemplo, riesgo de potencial degradación por oxidación, los estudios de tiempo de espera deben representar las peores condiciones.
Todas las pruebas deben realizarse utilizando métodos validados indicativos de estabilidad. Los resultados deben compararse con la línea de base inicial datos sobre la muestra de control.
Un enfoque basado en el riesgo debe ser considerado para determinar el número apropiado de lotes, teniendo en cuenta las características de los materiales y otros aspectos relevantes. Aunque la guía de la OMS indique la posibilidad de utilizar un solo lote, la guía de EMA requiere datos de mínimo dos lotes y algunas agencias reguladoras tienen solicitado datos de al menos tres lotes, fabricados con un enfoque de validación de procesos.
Los estudios de tiempo de espera deben ser soportados por datos de estabilidad de largo plazo hecho en los lotes de productos acabados elaborados a partir de productos a granel sometidos a estudio de tiempo de espera de forma a comprobar ausencia de tendencias adversas o patrones cambiantes hasta el final de la vida útil de lo producto.
Datos de estabilidad para soportar el almacenamiento y transporte de productos a granel
La guía de PIC/S PE 009-16 (Part I)3 establece que cuando el producto a granel se almacena durante un período prolongado antes de ser empacado y/o enviado desde un sitio de fabricación a un sitio de empaque, el impacto en la estabilidad del producto empacado debe evaluarse y estudiarse en condiciones ambientales. Además, se deben tener en cuenta los productos intermedios que se almacenan y utilizan durante períodos prolongados.
Aunque el almacenamiento y transporte de productos a granel intermediario sea aplicado más comúnmente a las formas sólidas de dosificación oral (en particular los núcleos de las tabletas antes del recubrimiento o el empaque), el concepto a aplicase en cualquier etapa del proceso de fabricación de cualquier producto farmacéutico en el que se almacene a granel antes de su posterior procesamiento (por ejemplo, solución a granel antes del llenado, granulados, etc.). Cuando el almacenamiento es prolongado, es necesario proveer evidencia de la idoneidad del contenedor propuesto y dados que soporten el intervalo de almacenamiento o los arreglos de transporte4,5.
Para nuevos productos, los datos que se proporcionarán dependerán de los resultados de los estudios de desarrollo que representen las condiciones propuestas. Sin embargo, tanto la guía de EMA cuanto las directrices del ICH requieren datos de lotes a escala piloto (mínimo dos lotes) almacenados en condiciones que representen las condiciones de almacenamiento del producto a granel para respaldar el almacenamiento de productos a granel. Para productos legados, los estudios pueden ser generados a partir de lotes comerciales.
No se requiere que los estudios de estabilidad a granel sigan las condiciones de temperatura y humedad establecidas en las guías del ICH. Sin embargo, los estudios de estabilidad a granel deben reflejar las condiciones reales de almacenamiento en el contenedor estándar previsto en el sitio de fabricación.
En el caso de que se trate de más de un sitio de fabricación, los estudios de estabilidad también deben cubrir cualquier transporte (duración y condiciones). El impacto de las excursiones fuera de las condiciones originales de almacenamiento debe discutirse y, cuando sea necesario, respaldarse con datos de estabilidad acelerada. Puntos importantes para considerar:
la calidad debe mantenerse en toda la red de distribución;
las condiciones de almacenamiento deben observarse en todo momento, incluso durante el transporte;
la temperatura y humedad deben ser monitoreadas y registradas periódicamente;
los registros deben revisarse periódicamente.
Información requerida por EMA en el expediente de autorización de comercialización (Marketing-authorisation Dossier) para respaldar el almacenamiento y/o transporte del producto a granel durante el proceso de fabricación.
Las buenas prácticas de fabricación indican que los productos a granel deben almacenarse en «condiciones apropiadas» y, por lo tanto, los datos proporcionados en dossier deben tener como objetivo demostrar la idoneidad de estas condiciones en relación con los arreglos previstos de almacenamiento y/o transporte de un producto a granel y el efecto de éstos en la calidad del producto terminado dado durante su vida útil declarada.
En general, el nivel de información que se proporcionará dependerá de la naturaleza del producto a granel. Sin embargo, los elementos descritos a continuación deben ser considerados:
ala composición cualitativa y cuantitativa (si es requerido) del contenedor a granel debe describirse en el módulo 3.2.P.3.4 o parte 2.B y debe indicarse su especificación de control.
El intervalo máximo de almacenamiento para el producto a granel o, alternativamente, el tiempo máximo de fabricación del lote desde el inicio de la fabricación del producto hasta la finalización del envasado en el envase primario final para la comercialización, debe declararse.
Cuando el producto a granel se transporte entre sitios de fabricación, los arreglos de transporte deben describirse en términos generales (recipiente a granel / condiciones de almacenamiento y transporte / arreglos de monitoreo) en el módulo 3.2.P.3.4 o parte 2.B.
Debe indicarse si el producto a granel se almacenará (y, si procede, se transportará) en condiciones de almacenamiento controladas o no controladas.
Para soportar la idoneidad del envase a granel elegido, existe la expectativa de la EMA de que se proporcionen datos de estabilidad en el dossier de al menos dos lotes, fabricados al menos a escala piloto. Si los datos de estabilidad se generan en lotes a escala piloto en un paquete a granel, estos datos de estabilidad también deben confirmarse para lotes a escala comercial.
Conclusión
Los datos técnicos de estudios de tiempos de espera, incluyendo datos de estabilidad, deben respaldar el almacenamiento y transporte del producto farmacéutico a granel. Las condiciones de almacenamiento para este estudio de estabilidad deben elegirse adecuadamente para reflejar las condiciones bajo las cuales se almacenará el producto farmacéutico a granel y, si corresponde, el transporte entre sitios.

Referencias

1. European Medicines Agency (EMA) Guideline on manufacture of the finished dosage form. EMA/CHMP/QWP/245074/2015, July 2017.
   https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-manufacture-finished-dosage-form-revision-1_en.pdf (Último acceso 1 de agosto de 2022).
2. World Health Organization (WHO) Technical Report Series, No. 992 – Annex 4 ‘General guidance on hold-time studies’, 2015.
3. The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) PE 009-16 (Part I) 1 – “Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Part I”, February 2022.
   https://picscheme.org/docview/4588 (Último acceso 1 de agosto de 2022).
4. World Health Organization (WHO) Technical Report Series, No. 1010 – Annex 10 ‘Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Finished Pharmaceutical Products’, 2018.
5. European Medicines Agency (EMA) Quality of Medicines Questions and Answers: Part 2 –Section “Stability – Stability issues of pharmaceutical bulk products use in manufacture of the finished product”.
   https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/qa-quality/quality-medicines-questions-answers-part-2#stability—stability-issues-of-pharmaceutical-bulk-products-use-in-manufacture-of-the-finished-product-section (Último acceso 1 de agosto de 2022).