12Notas

Evaluación de presencia de impurezas de nitrosamina en medicamentos de uso humano, impacto en los TAC

Ana María Cazorla Martín
Responsable de la división de Calidad de Toivoa Pharma (España)
anamcazorla79@yahoo.es
www.toivoapharma.com


Tras la publicación de la nota informativa por parte de la AEMPS el 26 de setiembre de 2019, se abre un nuevo requerimiento para los laboratorios farmacéuticos titulares de autorización de comercialización (en adelante TAC).

Después de la detección inesperada de nitrosaminas en los sartanes en 2018, las autoridades sanitarias europeas requieren que todos los TAC evalúen el riesgo de formación de nitrosaminas (en adelante NA) en sus medicamentos de uso humano de síntesis química.

En este artículo explicaremos en qué consisten los requerimientos de las autoridades sanitarias internacionales y cómo se puede plantear la evaluación del riesgo desde la perspectiva del TAC.

Scientist or medical in lab coat working in biotechnological laboratory, Microscope equipment for research with mixing reagents in glass flask in clinical laboratory.

¿Qué son las nitrosaminas?

Las NA son compuestos orgánicos con la siguiente estructura:

Resultado de imagen de nitrosamina estructura

Las NA están presentes en algunos alimentos como pescados o carnes, especialmente si éstos han sido procesados, en algunas bebidas como la cerveza y en los suministros de agua potable, aunque no es esperable que causen daños cuando se ingieren en cantidades muy pequeñas.

La propiedad química más relevante de las NA es su capacidad mutagénica, ya que pueden convertir sustancias electrofílicas en agentes alquilantes que pueden modificar las bases del ADN dando lugar a mutaciones. Por este motivo, el 90% de las NA han sido clasificadas como potentes carcinogénicos en múltiples órganos de más de 40 especies animales. En concreto, la N-nitrosometilamina (NDMA) y la N-nitrosodietilamina (NDEA) han sido incluidas por la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC, perteneciente a la OMS) en el grupo A2 como “probables cancerígenos”.

Antecedentes

En julio de 2018, la AEMPS publica una nota informativa en la que informa que se ha detectado NDMA en el principio activo valsartán, fabricado por Zhejing Huahai Pharmaceutical (China). Esa impureza se ha generado como consecuencia de un cambio en el proceso de fabricación de valsartán autorizado por el EDQM. Esta nota implica la retirada de los medicamentos afectados.

Posteriormente, la retirada se hace extensible a todos los medicamentos que contienen antagonistas del receptor angiotensina-II con un grupo tetrazol: candesartán, irbesartán, losartán y olmesartán. Poco tiempo después se detectan trazas de NDMA en el clorhidrato de pioglitazona en un fabricante de API. Como los niveles de NA en este caso se encuentran dentro de los límites provisionales establecidos en la revisión sartanes, la AEMPS no considera necesaria ninguna acción en el mercado.

En setiembre de 2019, la AEMPS publica una nota informativa donde informa de la retirada de 34 presentaciones comerciales de ranitidina por la detección de NDMA en algunas de ellas.

Procedimiento para los TACs

La directiva 2001/83/CE establece que los TAC son los responsables de garantizar la calidad, la seguridad y la eficacia de sus medicamentos, incluida la calidad de los principios activos, excipientes y materiales de acondicionado utilizados en sus productos terminados.

En base a esta directiva debe establecerse una colaboración total entre el TAC, el fabricante de producto terminado, el fabricante del API y el resto de proveedores relevantes, de tal forma que se garantice que el TAC dispone de toda la información necesaria para poder realizar una correcta evaluación del riesgo de presencia de NA.

El Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures Human (CMDh) establece que el acceso a la información relevante con respecto a la posible formación de NA y de las posibilidades de contaminación cruzada, debe asegurarse a través de los acuerdos de calidad firmados entre las partes.

Adicionalmente, el CMDh ha publicado los siguientes documentos informativos que sirven de guía a los TAC para poder realizar correctamente la evaluación del riesgo:

• CMDh/404/2019

•CMDh/405/2019

En base a la información recogida en estos documentos, la evaluación debe realizarse en tres pasos secuenciales:

Paso 1: Evaluación del riesgo

Debido a que muchos de los TAC cuentan con un gran número de medicamentos a evaluar, en primer lugar debe organizarse un listado de prioridad de evaluación. Para establecer la priorización pueden utilizarse herramientas de gestión de riesgos como FMEA o FMECA descritos en la Guía ICH Q9.

Numerosos estudios indican que la exposición a NA en dosis pequeñas y continuadas es más crítica que una exposición puntual a una dosis más alta. Por tanto, para establecer el orden de prioridad se pueden utilizar factores como la dosis máxima diaria, la duración del tratamiento, la indicación terapéutica y el número de pacientes que reciben el tratamiento.

Posteriormente, el TAC, apoyándose en el fabricante del API, el fabricante del producto terminado y el resto de proveedores relevantes, debe realizar la evaluación del riesgo de cada uno de los medicamentos utilizando las herramientas descritas en la guía ICH Q9 y los principios de gestión toxicológica de los APIs descritos en la guía ICH M7.

La formación de NA se produce por la interacción de un agente nitrosante (como por ejemplo el nitrito de sodio) con aminas secundarias o terciarias. Por tanto, y teniendo en cuenta la serie de causas que pueden dar lugar a la formación y contaminación de NA, deben tenerse en cuenta en la evaluación todos los factores que pueden dar lugar a la síntesis de NA in situ o que pueden ser una fuente de NA por contaminación cruzada.

Por ejemplo:

1. El proceso de síntesis del principio activo (API):

– Se debe evaluar la composición química de los materiales de partida, materias primas y productos intermedios.

– Deben revisarse las reacciones químicas a lo largo de la ruta de síntesis tras el uso de reactivos, catalizadores o solventes. Se debe prestar especial atención si se utiliza algún agente nitrosante, teniendo en cuenta no solo la fase en la que se ha utilizado, sino fases posteriores donde pudieran quedar restos del nitrito que pudieran reaccionar a posteriori.

– Deben tenerse en cuenta posibles degradantes que pudieran funcionar como precursores o posibles impurezas de los reactivos utilizados, solventes, disolventes o catalizadores.

– Se debe verificar la idoneidad de disolventes, reactivos, catalizadores o materiales reciclados, teniendo en cuenta que en algunas ocasiones la recuperación de los mismos se externaliza a un tercero.

– Debe garantizarse que los procedimientos de purificación y de limpieza son los adecuados para evitar las contaminaciones cruzadas.

2. La composición y posibles impurezas de los excipientes.

3. Los contenedores de las materias primas.

4. El proceso de fabricación del producto terminado:

– Debe revisarse el procedimiento de fabricación del medicamento, la interacción del API con el resto de materias primas, los posibles ajustes de pH durante el proceso, etapas de “estrés” en la producción como fases de calentamiento, etc.

– Debe garantizarse que los procedimientos limpieza minimizan al máximo el riesgo de contaminaciones cruzadas.

– Debe asegurarse la adecuabilidad del material de acondicionamiento primario de forma que se garantice que no está contaminado por NA ni es precursor de las mismas y que preserva la integridad del medicamento hasta su fecha de caducidad. Una vez finalizadas las evaluaciones de riesgo, el documento CMDh/412/2019 establece cómo deben presentarse los resultados de la evaluación de riesgos a las autoridades sanitarias competentes antes del 26 de marzo del 2020.

No es necesario presentar el informe de evaluación del riesgo, sin embargo, se han establecido dos plantillas, denominadas “sin riesgo identificado” y “riesgo identificado”, que deben ser enviadas a todas las autoridades nacionales donde esté autorizado el producto. También debe ser reportado un listado con los datos del TAC, del fabricante de API y del fabricante de producto terminado, así como la fecha de realización del test confirmatorio en caso de que aplicase. Solo en el caso de que en las conclusiones de la evaluación se identifique que existe un riesgo, el TAC deberá iniciar el paso 2.

Paso 2: Test confirmatorio

Este paso debe iniciarse en cuanto se identifique un riesgo potencial de formación o contaminación por NA y debe comunicarse de inmediato a las Autoridades Sanitarias. El TAC debe desarrollar un método analítico lo suficientemente sensible y adecuado para el tipo de NA que sea necesario determinar.

Para el caso de las NDMA y NDEA, el EDQM ya ha desarrollado un método que tiene disponible en su página web que puede servir de referencia. No obstante, deben tenerse en cuenta condiciones del ensayo como el uso de medios ácidos o temperaturas elevadas, porque pueden favorecer la presencia de NA, dando lugar a resultados erróneos. Los test de confirmación deben finalizarse antes del 26 de setiembre del 2022.

Los resultados de los análisis, el informe de evaluación del riesgo para la seguridad de los pacientes y las acciones correctoras propuestas, deben ser remitidas a las autoridades sanitarias siguiendo las instrucciones del documento CMDh/412/2019.

Paso 3: Variación de la autorización de comercialización

Si derivado de este proceso el TAC identifica que es necesario realizar cambios sobre la autorización de comercialización, deberá iniciar el proceso de variación correspondiente. Las variaciones pueden estar relacionadas con modificaciones del proceso productivo y/o de control del API o del producto terminado, modificación de especificaciones, etc.

Conclusiones

Derivado de la detección inesperada de NA en medicamentos de uso humano como los sartanes, la pioglitazona y la ranitidina, la EMA ha determinado la necesidad de que se evalúe el riesgo de presencia de impurezas de NA en todos los medicamentos de uso humano fabricados con principios activos de síntesis química por ser considerados potenciales agentes carcinogénicos.

Las medidas adoptadas por las autoridades sanitarias van enfocadas a la precaución y cautela, ya que se espera que el riesgo de presencia de NA en los medicamentos sea muy bajo. Si bien la responsabilidad de la evaluación es de los TAC, los fabricantes de principios activos y los fabricantes de producto terminado tienen un papel clave en este proceso, ya que son los que disponen de la información necesaria relevante para realizar la correcta evaluación.

Se espera una estrecha colaboración entre todas las partes con el fin de garantizar la calidad del producto final.

 Bibliografía

  1. CMDh/404/2019, Information on nitrosamines for marketing authorization holders.2.CMDh/405/2019, Rev.
  2. Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authoriza-tion holders”.
  3. CMDh/412/2019, Rev.1, Practical guidance for Mar-keting Authorisation Holders of nationally authorised products (incl. MRP/DCP) in relation to the Art. 5(3) Referral on Nitrosamines.
  4. ICH Q9, Quality Risk Management.
  5. CH M7, Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impuritiesin pharmaceuticals to limits potential carcinogenic risk.