La Organización Mundial de la Salud (OMS) define las buenas prácticas de manufactura (GMP, también denominadas cGMP o Buenas Prácticas de Manufactura vigentes) como el aspecto del aseguramiento de la calidad que garantiza que los medicamentos se producen y controlan de forma consistente con arreglo a las normas de calidad adecuadas para su uso previsto y según lo establecido en las especificaciones del producto.1
Los requisitos específicos de GMP aplicables a clases específicas de productos, como los productos farmacéuticos estériles o los medicamentos biológicos, se establecen en una serie de anexos a los requisitos generales de GMP.
El primer borrador de OMS sobre GMP fue adoptado en 1968.
En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomendó la primera versión del Sistema de Certificación de la OMS sobre la calidad de los productos farmacéuticos que se mueven en el mercado global, aceptó las GMP de la OMS como parte integral del esquema.
En 1991, el Comité de Expertos en Estandarización Biológica (Expert Committee on Biological Standardization – ECBS) adoptó un anexo complementario sobre medicamentos biológicos que establece el abordaje general para el control de calidad de los medicamentos biológicos que incluye productos como vacunas, sangre y hemoderivados, antígenos, terapias celulares y tisulares, productos biofarmacéuticos y otros.
A la fecha más de 100 países han incorporado las disposiciones de la OMS sobre GMP en sus leyes nacionales sobre medicamentos y aún más han adoptado sus disposiciones y su enfoque para definir sus propios requisitos nacionales de GMP. Las GMP de la OMS siguen utilizándose como base para el sistema de certificación de la OMS y la precalificación de vacunas para su adquisición por los organismos de las Naciones Unidas.
Se puede acceder a los textos de los diferentes informes OMS sobre GMP en:
https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/standards-and-specifications/norms-and-standards-for-pharmaceuticals/guidelines/production
GMPs de la Unión Europea2
La Comisión Europea adoptó dos directivas que establecen principios y directrices de GMP para los medicamentos. La Directiva 2003/94/CE se aplica a los medicamentos de uso humano y la Directiva 91/412/CEE a los productos para uso veterinario.
Todos los Estados miembros y la industria acordaron que los requisitos de GMP aplicables a la fabricación de medicamentos veterinarios son los mismos que los aplicables a la fabricación de medicamentos de uso humano, con la excepción de dos anexos específicos para los medicamentos veterinarios y los medicamentos veterinarios inmunológicos. La guía se presenta en tres partes y se complementa con una serie de anexos.
La parte I trata de los principios de las GMP para la fabricación de medicamentos.
La parte II se refiere a las GMP para las sustancias activas utilizadas como materiales de partida.
La Parte III contiene documentos relacionados con GMP, que aclaran las expectativas regulatorias.
Los capítulos de la parte I sobre requisitos básicos están encabezados por los principios definidos en las Directivas 2003/94/CE y 91/412/CEE. El capítulo 1 sobre gestión de la calidad describe el concepto fundamental de la gestión de la calidad aplicado a la fabricación de medicamentos. Cada uno de los restantes capítulos enuncia un principio que describe los objetivos de gestión de la calidad de ese capítulo y un texto que proporciona suficientes detalles para que los fabricantes sean conscientes de los asuntos esenciales que deben tenerse en cuenta al aplicar ese principio.
La primera edición de la guía se publicó en 1989 e incluía un anexo sobre productos estériles.
La parte II se estableció sobre la base de una directriz elaborada a nivel de ICH y publicada como ICH Q7A sobre «ingredientes farmacéuticos activos».
Tiene una aplicación extendida tanto para el sector humano como para el veterinario. Además de los aspectos generales de GMP descritos en las partes I y II, se incluye una serie de anexos que proporcionan detalles sobre áreas específicas de actividad.
Para algunos procesos de fabricación se aplicarán diferentes anexos simultáneamente, por ejemplo, anexo sobre preparados estériles y sobre radiofármacos y/o sobre medicamentos biológicos.
Después de los anexos se ha incorporado un glosario de algunos términos utilizados en la guía.
El objetivo de la parte III es aclarar las expectativas reglamentarias y debe considerarse como una fuente de información sobre las mejores prácticas actuales.
La guía no pretende restringir el desarrollo de nuevos conceptos o nuevas tecnologías que hayan sido validados y que proporcionen un nivel de gestión de la calidad al menos equivalente al de los establecidos en la guía.
Las revisiones de la guía se ponen a disposición en el sitio de la Comisión Europea: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm
PIC/S3
La Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) fue establecida en 1995 como una extensión de la Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) de 19704.
La PIC/S es un acuerdo informal no vinculante entre autoridades regulatorias en lo que refiere a GMP para productos medicinales de uso humano y veterinarios.
Está abierto a cualquier autoridad que cuente con un sistema de inspección de GMP comparable y actualmente cuenta con 54 autoridades participantes5 de todas partes del mundo (Europa, África, América, Asia y Australasia).
La PIC/S procura armonizar los procedimientos de inspección a nivel mundial a través del establecimiento de una normativa común en el campo de las GMP y proporcionando oportunidades de capacitación a los inspectores.
Se facilita asimismo la cooperación entre autoridades competentes y organizaciones regionales e internacionales aumentando la confianza mutua.
Esto se refleja en la misión de la PIC/S que es “liderar a nivel internacional el desarrollo, implementación y mantenimiento de estándares de GMP armonizados y de sistemas de calidad de los organismos inspectivos en el campo de los productos medicinales”.
El alcance de las guías de la PIC/S es para medicamentos humanos, si bien se recomienda que se brinde la misma atención a los medicamentos veterinarios.
Al igual que la normative europea, la PIC/S reconoce que pueden surgir nuevos conceptos y tecnologías que permitan a través de la validación demostrar que son por lo menos equivalentes a los establecidos en la guía.
La estructura de la guía GMP de la PIC/S es equivalente a la de la Unión Europea (UE).
Históricamente la parte I de la guía GMP de la PIC/S (“PIC Basic Standards” de 1972) se deriva de la guía GMP de OMS con desarrollo adicional para cumplir con los requisitos exigentes de los países miembros, cubrir nuevas áreas, por ejemplo, biológicos, radiofármacos, y para adaptar tecnología y conocimientos, por ejemplo, biotecnología, liberación paramétrica, etc.
En 1989 la UE adopta su propia guía de GMP, en términos generales equivalente a la de la PIC/S. A partir de esa fecha ambas normativas han sido desarrolladas en paralelo y cuando una es modificada, la otra también, lo que las hace prácticamente idénticas.
Sin embargo, hay algunas diferencias:
Se mantuvo la definición de producto farmacéutico (llamado producto medicinal en esta guía) establecida en el Art. 1 de la PIC.
Las referencias a las Directivas de la UE, así como acuerdos de reconocimiento mutuo, han sido eliminadas.
La expresión “persona autorizada” es usada en la guía PIC/S mientras que el equivalente europeo es “persona calificada”, refiriéndose en ambos casos a la persona responsable de liberar los productos para la venta.
Dado que no todas las autoridades que participan en PIC/S son parte de la Convención de la Farmacopea Europea, la guía PIC/S hace referencia a la “farmacopea europea u otra farmacopea relevante”.
Enfoque de esta comparación
A los efectos de esta comparación y dado que Uruguay, por lo menos a la fecha, se guía por los requisitos de la OMS, tomamos la estructura del Anexo 2 del informe 48 de OMS (que describe las generalidades de las GMP para especialidades farmacéuticas) y lo comparamos en primera instancia a nivel de tabla de contenidos con las GMP equivalentes de la UE y PIC/S (parte I).
Luego, la comparación detallada de contenidos la hicimos con las GMP de la UE, dado que por la consistencia entre UE y PIC/S alcanza con la comparación con UE para poder extrapolar a PIC/S.
Comparación detallada
Para la comparación detallada trabajamos nuevamente a partir de las GMP de la OMS y buscamos la equivalencia en la parte I de las GMP de la UE.
Para cada ítem asignamos los siguientes puntajes:
El recuento de cada uno de los puntajes según el alcance de los capítulos definidos en OMS da como resultado el siguiente gráfico:
A los efectos de visualizar más claramente el grado de concordancia calculamos el porcentaje de ítems con puntajes entre 3 y 5.
De este análisis surge que cuentan con los porcentajes de concordancia más altos (80 % o más) para:
Aseguramiento de la Calidad (89%)
GMP (95%)
Instalaciones (91%)
Materiales (80%)
Y porcentajes menores al 50% para:
Buenas Prácticas en Control de Calidad (48%)
Reclamos (43%)
Calificación y validación (35%)
Los demás ítems presentan porcentajes intermedios:
Autoinspecciones / auditorías de calidad (54%)
Recalls (57%)
Personal (58%)
Equipos (63%)
Sanitización e higiene (67%)
Documentación (68%)
Tercerizaciones (71%)
Buenas Prácticas en Producción (77%)
Discusión
Es importante destacar que estamos comparando los documentos de GMP generales. Tanto OMS como UE / PIC/S tienen anexos específicos para algunos temas.
Esto explica, por ejemplo, la baja concordancia a nivel del capítulo de Calificación / Validación. Si bien tanto OMS como UE / PIC/S tienen anexos adicionales sobre el tema, la OMS profundiza en las expectativas de calificación / validación en el capítulo general.
La baja concordancia en el capítulo de reclamos, sin embargo, no es atribuible a que alguno de los organismos detalle más el tema en otro anexo, sino que en la UE en ese ítem explicita mucho más las expectativas y la vinculación entre los reclamos, los potenciales defectos de calidad, su investigación y las medidas a tomar.
En una segunda parte de este artículo profundizaremos sobre similitudes y diferencias en cada uno de los capítulos y en una tercera parte repasaremos las diferencias entre OMS 37 y OMS 48.
Conclusiones
Si bien hay diferencias sobre todo en grado de detalle de algunos temas, la concordancia entre ambas reglamentaciones a nivel de informe 48 de OMS es significativa y una empresa que cumpla una de ellas no deberá hacer un esfuerzo significativo para cumplir la otra.
Bibliografía
- https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp
- https://health.ec.europa.eu/document/download/4c7b03e0-4e60-49d0-ba10-cb3108893ddf_en?filename=2011_intro_en.pdf
- PIC/S GMP Guide (Introduction) – https://picscheme.org/docview/4587
- https://picscheme.org/en/about
- https://picscheme.org/en/members