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Medidas de minimización de riesgos: ¿cómo evaluar su efectividad?

En base a las especificaciones de seguridad establecidas por el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) en el Plan de Gestión de Riesgos, son necesarias medidas de minimización de riesgos (MMR). Éstas son intervenciones dirigidas a prevenir o reducir los riesgos (frecuencia y/o gravedad) y pueden clasificarse en rutinarias y adicionales. Las rutinarias se aplican a todos los medicamentos: ficha técnica, etiquetado, prospecto, tamaño del envase y estado legal del medicamento.  Las adicionales van más allá, abordan problemas específicos de seguridad y son necesarias para optimizar el balance Beneficio/Riesgo (B/R) cuando las rutinarias no son suficientes. Son adicionales: material informativo (no promocional), programas de prevención de embarazo, programas de seguimiento de pacientes, distribución controlada. Pero éstas suponen una alta inversión económica para el TAC y un aumento en la carga asistencial.

La evaluación de la efectividad de las MMR es importante para asegurar el balance B/R favorable y para que sólo las MMR efectivas estén vigentes. Sin embargo, la evaluación de efectividad es un tema complejo y las recomendaciones existentes son insuficientes.

En este contexto, en febrero, la European Medicines Agency (EMA) publicó dos guías referentes a la evaluación de la efectividad de las MMR. En este artículo se discutirán diferentes estrategias para la evaluación de efectividad de MMR, entre ellas las recientemente publicadas por EMA.

Objetivos

Los objetivos de la medición de la efectividad son investigar:

  • La distribución de la MMR en la población objetivo versus lo planificado.
  • Adquisición de conocimiento o cambio de comportamiento logrado versus deseado.
  • Si la MMR ha mejorado la salud de la población en un intervalo de tiempo razonable.

Éstos deben ser guía en el diseño del estudio para evaluación de la efectividad. Sin embargo, una MMR puede causar consecuencias no intencionadas que contrarresten su efectividad, por ejemplo aumento de la carga asistencial para profesionales de la salud, disminución o discontinuación de prescripciones en pacientes en los que el balance B/R es positivo, falta de adherencia al tratamiento por la nueva advertencia de riesgo, cambio de tratamiento a otro con menor balance B/R, aumento de efectos adversos por cambios en el comportamiento más allá de los previstos en la MMR. Por lo tanto, es apropiado evaluar posibles consecuencias no intencionadas y considerarlas al momento de tomar decisiones respecto a la MMR.

¿Cuándo evaluar?

La periodicidad de las mediciones dependerá, entre otros factores, del tiempo inicial del lanzamiento o implementación, gravedad y severidad de los riesgos, magnitud de la exposición y metodología utilizada para medir la efectividad. A modo de ejemplo las recomendaciones de EMA son:

  • A los 12 o 18 meses de la implementación inicial, para permitir la incorporación de la MMR y la realización de los ajustes necesarios.
  • A los tres años de la implementación inicial, para evaluar necesidad de incorporar o eliminar elementos a la MMR.
  • A los cinco años de la implementación inicial, para evaluar la efectividad general de la MMR.

Medición de efectividad por niveles de implementación

En la Figura 1 se representan los niveles de implementación con posibles métodos de evaluación y en la Figura 2 las variables correspondientes.

Figura 1. Niveles de implementación de una MMR y posibles métodos de medición de efectividad.

Figura 2. Variables para medir efectividad por nivel de implementación.

Nivel 1

Validación de la herramienta.

Corresponde a la validación de la herramienta de MMR en sí misma. Es útil para determinar si la MMR es intrínsecamente inefectiva (falla del concepto de intervención) o si fue mal implementada.

Nivel 2

Evaluación de la distribución.

Las mediciones cuantitativas del proceso de comunicación sirven para identificar barreras en la distribución y en la adquisición del conocimiento. El análisis cualitativo favorece la compresión del cómo y por qué se dan dichas barreras. Por ejemplo, identificar factores ambientales que afectan la distribución como la disponibilidad de recursos.

Figura 1. Niveles de implementación de una MMR y posibles métodos de medición de efectividad.

Nivel 3

Evaluación del conocimiento.

Aquí los estudios cualitativos colaboran en el entendimiento de factores influyentes en la percepción del riesgo y en la adquisición del conocimiento: aceptabilidad, usabilidad, opiniones, motivaciones, confianza en la MMR.

Es importante diferenciar entre la adquisición de conocimientos y cambio de comportamiento.  Proporcionar información para mejorar el conocimiento es más fácil que modificar un comportamiento. El conocimiento no influye necesariamente en el cambio de comportamiento, por ejemplo, una persona puede conocer los riesgos de fumar y ser fumadora. Se seleccionará un método para evaluar la efectividad en la mejora del conocimiento de los riesgos de un medicamento en los pacientes y otro método para determinar el cambio de comportamiento en profesionales sanitarios.

Figura 2. Variables para medir efectividad por nivel de implementación.

Nivel 4

Evaluación del comportamiento.

Con la realización de una encuesta en la cual se evalué el conocimiento respecto a la indicación, dosis terapéutica y duración de tratamiento no es posible estimar el comportamiento de los prescriptores en la práctica clínica. Para evaluar el comportamiento es necesario realizar estudios de utilización de medicamentos o estudios farmacoepidemiológicos.  

Nivel 5

Resultados en salud: frecuencia y gravedad del evento adverso.

Monitorear resultados en salud para determinar si la MMR ha mejorado la salud de los pacientes. Mediante por ejemplo Tasa de Incidencia (TI) o Incidencia Acumulada (IA) en el contexto de un estudio de utilización de medicamentos o de un estudio farmacoepidemiológico.

Factores externos como nuevas guías terapéuticas o acciones de la autoridad sanitaria afectan los resultados en salud y deben estudiarse como factores de confusión.

La notificación espontánea no es adecuada para evaluar la efectividad porque:

  • Presenta subnotificación.
  • Con la MMR existe una mayor conciencia del riesgo y pueden aumentar las notificaciones.
  • Luego de que un evento es conocido, la notificación de éste declina (efecto Weber).
  • Faltan datos de exposición al medicamento por lo que no permite calcular prevalencias.

Sin embargo, en situaciones específicas, por ejemplo, si continúa la notificación de un evento grave a pesar de la MMR, sería un indicativo (complementario a estudios cualitativos) de que la MMR no es efectiva.

Métodos de evaluación

En la selección del método de medición de efectividad debe considerarse el objetivo de la MMR, población diana y nivel de implementación (Figura 1). Es recomendable combinar indicadores cuantitativos y cualitativos. Los primeros colaboran en la toma de decisiones. Los segundos, permiten comprender las razones por las cuales una MMR ha sido exitosa o no, determinando posibles acciones correctivas.

El valor umbral de efectividad debe establecerse a priori. Éste puede basarse en niveles históricos, frecuencia en la población, referencias bibliográficas o datos de grupo comparador.

En la Tabla 1 se detallan las principales características de los métodos y en la Figura 3 el método de análisis de series temporales.

Tabla 1. Principales características de los métodos a utilizar para evaluar efectividad

Tabla 1. Principales características de los métodos a utilizar para evaluar efectividad

Acciones luego de la evaluación de la efectividad de la MMR

La evaluación de la efectividad proporciona evidencia para el TAC y la autoridad reguladora respecto a la necesidad de modificar, continuar o eliminar una MMR.  

MMRs con implementación y efectividad exitosas podrían mantenerse. MMRs con baja implementación y alta efectividad podrían eliminarse. Baja efectividad, pero alta y baja implementación requieren modificaciones. Ver Figura 4.

Es de interés tener presente el contexto, por ejemplo, si la recomendación de la MMR se ha convertido en una práctica clínica habitual se podría discontinuar una MMR. Si surge nueva evidencia científica respecto a el efecto acumulativo de un riesgo menor, puede ser necesario una nueva MMR o modificar la actual.

Las consecuencias no intencionadas también deberían ser consideradas al momento de evaluar la efectividad y continuidad de la MMR.

Figura 3. Análisis de Series Temporales Interrumpidas por la MMR
Figura 4. Guía de acciones a tomar luego de la evaluación de efectividad


Bibliografía

  1.          Decreto N° 38/015 https://www.impo.com.uy/bases/decretos/38-2015/2 (accessed Feb 8, 2021).

2.           Ordenanza Ministerial N° 292/018 Nueva modalidad Farmacovigilancia | Ministerio de Salud Pública https://www.gub.uy/ministerio-salud-publica/institucional/normativa/ordenanza-n-292018-ordenanza-ministerial-292-nueva-modalidad (accessed Feb 8, 2021).

3.           European Medicines Agency and Heads of Medicines Agencies. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices (GVP): Module XVI Addendum I – Educational Materials. 2021,February 2021, 1–15.

4.           European Medicines Agency and Heads of Medicines Agencies. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices (GVP). Module XVI – Risk Minimisation Measures: Selection of Tools and Effectiveness Indicators (Rev 3). 2021,February, 1–47.

5.           Ramsay, C. R.; Matowe, L.; Grilli, R.; Grimshaw, J. M.; Thomas, R. E. Interrupted Time Series Designs in Health Technology Assessment: Lessons from Two Systematic Reviews of Behavior Change Strategies. Int. J. Technol. Assess. Health Care 2003, 19 (4), 613–623.

6.           Smith, M. Y.; Russell, A.; Bahri, P.; Mol, P. G. M.; Frise, S.; Freeman, E.; Morrato, E. H. The RIMES  Statement: A Checklist to Assess the Quality of Studies Evaluating Risk Minimization Programs for Medicinal Products. Drug Saf. 2018, 41 (4), 389–401.


Vania Teixeira Ferreira
Vania Teixeira Ferreira
Dra. Química Farmacéutica
Máster en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia,
Universidad de Alcalá de Henares (Madrid – España)
Consultora en Farmacovigilancia